Pitäjänmäessä on asuttu jo kivikaudella. Tämä tiedetään, koska Nuolitien leikkipuiston takana on tehty kaivauksia ja sieltä on löytynyt läjäpäin kampakeramiikkaa. Varhainen kulkuyhteys Turkuun kulki Pitäjänmäen kautta jo 1500-luvulla. Talin kartanon historia alkaa 1600-luvulta. Monien vaiheiden jälkeen sinne sijoittuivat 1930-luvulla golfalue, siirtolapuutarha, liikuntapuisto ja kaupungin taimisto.
Alueen ensimmäinen yksityinen yritys oli Kröckelin panimo, joka oli toiminut Mätäjoen kosken partaalla jo 1800-luvun puolivälissä. Rantarata rakennettiin 1900-luvun alussa ja sen myötä tuli niin teollisuutta kuten asutustakin. Silloiseen Helsingin maalaiskuntaan perustettiin Strömbergin tehtaat vuonna 1911. Pitäjänmäki eli Pitsku kaupunginosana syntyi varsinaisesti 1946 alueliitoksen myötä.
Ensimmäiset asemakaavat laadittiin teollisuusalueen etelä- ja pohjoisosiin, mikä kuvastaa elinkeinojen kehittämisen tärkeyttä Helsingille. Asumukset olivat aluksi pientalovaltaisia, Marttilan omakotialue rakentui toisen maailmansodan jälkeen, Pajamäki rakennettiin 1960-luvulla ja Reimarlan kerrostalot 1970-luvulla.
Uusin asutus nousi Pitäjänmäen teollisuusalueelle 1990-luvun aikana, kun kaavoitettiin ns. Strömbergin asuntoalue, Talinlehdon asuntoalue ja Uddeholmin kulman teollisuustonteista asumiseen muutettu kerrostalokortteli Strömbergin kunnostetun puiston äärelle. Tällä hetkellä Pitäjänmäessä asuu noin 10000 asukasta ja 20000 työpaikkaa. Yrityksistä mainittakoon Halvan makeistehdas, Teknos-Winterin maalitehdas ja Valion mehutehdas. Piimäessä on Suomen suurin IT-keskittymä.